Nos situamos en un futuro no muy lejano, en el año 2016. El mundo se encuentra en guerra. John Connor no pudo impedir el día del juicio final y Skynet lanzó su ofensiva, lo que provocó que el planeta sea hoy en día el escenario de una cruda batalla entre hombres y máquinas. El juego tiene lugar pues dos años antes de los sucesos del film, así que es una especie de precuela de la 4ª entrega de Terminator.
El juego incluye los personajes principales de la película, así como las máquinas y armas futuristas que aparecen ella. Además, en Terminator Salvation PC encontraremos máquinas inéditas en la película contra las que deberemos luchar.
Así pues, ahora tenemos la misión de ayudar a John Connor y la resistencia humana a combatir contra Skynet y sus “super-máquinas”. Acción por un tubo en un escenario post-apocalíptico.