SINOPSIS
Ubicado tres meses después de los acontecimientos de Resident Evil 2 y Resident Evil 3, la historia comienza con Claire Redfield infiltrándose en la base de Paris de Umbrella, en la búsqueda de su hermano, Chris Redfield. Tras ser perseguida por el equipo de seguridad, es hecha prisionera por Rodrigo Juan Raval y enviada a una prisión y base de experimentación en Rockfort Island, propiedad de Umbrella, y en concreto, de la familia Ashford, una de las líneas fundadoras de la compañía.
Sin embargo, poco después de su encarcelamiento, la isla es atacada por una fuerza desconocida y se contamina con el virus T. Rodrigo libera a Claire sin haber otra opción en la ahora desolada isla, y ella en agradecimiento le ayuda con sus heridas (si eliges hacerlo desde luego).
Claire también conoce a un compañero de prisión, Steve Burnside, un chico de aproximadamente su edad que se empeña en hacer las cosas por su cuenta sin depender de nadie. Aunque al principio no parecen casar muy bien, al final acaban estableciendo un fuerte vínculo. Durante la exploración de la prisión, ambos son perseguidos por Alfred Ashford, el heredero de la familia Ashford co-titular de la corporación Umbrella. Claire también tiene un encuentro sorpresa con un villano de la saga que se creía muerto, Albert Wesker y del que sabía por la relación que tuvo con su hermano.
Claire da con el paradero de la mansión de los Ashford, donde descubre a la hermana de Alfred, Alexia Ashford pero poco después se descubre que todo era una farsa y que Alfred realmente era su propia hermana travestido, Steve y Claire deducen que tenía doble personalidad. Alfred, acto seguido, activa la autodestrucción de la instalación de experimentación de Rockfort Island y huye a las instalaciones secundarias de la Antártida.
Claire y Steve encuentran un avión de carga que les permite escapar de la isla. Pero no tardan en descubrir que el aeroplano fue programado para aterrizar en un laboratorio secreto de Umbrella en la Antártida. Dentro del laboratorio, Claire y Steve hacen frente a Alfred y a Nosferatu (monstruo creado a partir de Alexander Ashford, el padre de Alfred). Luego se descubre que Alexia de verdad existe y que mantenía un vínculo psíquico con su hermano con los poderes que había obtenido con sus experimentos. Alfred muere y es recogido por Alexia Ashford, que utiliza los poderes sobre-humanos que le otorga el virus T Veronica.
Mientras tanto, Chris Redfield llega a Rockfort Island para rescatar a Claire (si siendo Claire ayudaste a Rodrigo Juan Raval este ayudará a Chris antes de morir), allí se encuentra con su mayor enemigo, Albert Wesker, que sobrevivió a los incidentes de la mansión Spencer gracias a un virus que además le ha dotado de poderes sobrehumanos (como había planeado). Wesker revela a Chris que su intención es capturar a Alexia y obtener el virus T Veronica, y también le comunica el paradero de Claire. Alexia anuncia su presencia y Wesker contrariado por perder el factor sorpresa olvida a Chris. Chris viaja hasta la Antártida a buscar a su hermana en un avión de combate que encuentra.
Chris logra rescatar a su hermana (si el padre de Alexia envenenó a Claire en su lucha hay que buscar un antídoto y Alexia te lanza una araña gigante controlándola con sus poderes mentales), pero quedan separados de nuevo por culpa de Alexia. Claire entonces busca a Steve, pero este está infectado por el virus T Veronica y en una dramática escena, Steve muta y ataca a Claire. Un tentáculo de Alexia la sujeta con el fin de que no escape pero en el último momento recobra su conciencia e intenta salvarla, pero el tentáculo ataca a Steve que luego de revertir a su estado normal muere.
Luego de haberse separado de Claire, Chris, observa como Wesker y Alexia se enfrentan, Alexia muestra su aspecto mutado y supera a Wesker. Tras una pequeña pelea.
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